پژوهشی دوره هفدهم ( 17-23 ) شماره 59 مرداد و شهریور سال 1386 مقایسه تا ثیر تیمولول و بتاکسولول بر کاهش فشار داخل چشمی و عوارض موضعی و سیستمیک آنها چکیده سابقه + * (M.D.) و هدف: مطالعه به منظور مقایسه اثرات مفید و عوارض تیمولول و بتاکسولول درکاهش فشار داخل چشمی مبتلایان به گلوکوم زاویه باز اولیه یا هیپرتانسیون چشمی انجام پذیرفته است. مواد و روشها: مطالعه به روش کارآزماي ی بالینی دوسویه کور تصادفی شده و به صورت متقاطع( Cross-Over ) بر روی 29 چشم از 20 بیمار واجد شرایط انجام شد. هر بیمار تیمولول 0/5 درصد و بتاکسولول 0/5 درصد (ساخت کارخانه سینا دارو) را به طور جداگانه در دو مرحله دو بار در روز به مدت 4 هفته دریافت کرد. قبل از شروع درمان و بین دو مرحله درمانی دوره پاکسازی out) (Wash وجود داشت میزان تا ثیر دو دارو بر فشار داخل چشمی ترشح اشک پایه تعداد نبض و میانگین فشار خون شریانی و عوارض کوتاه مدت چشمی در پایان مطالعه مورد بررسی قرار گرفت. یافتهها: مطالعه روی 29 چشم از 20 بیمار با فشار چشم اولیه /1 28 / 45 ± میلیمتر جیوه انجام گرفت بعد از 64 25 / 36 ± 1/ 1/ 7 / 24 ± میلیمتر جیوه ) 22 چهار هفته درمان با تیمولول و بتاکسولول فشار چشم بیماران به ترتیب 97 درصد) و /0 12 / 52 ± درصد) کاهش یافت اختلاف از نظر آماری معنیدار گردید. 1/ 3 / 55 ± میلی متر جیوه ) 82 18 (0/001>P) کاهش فشارخون شریانی با بتاکسولول و تیمولول به ترتیب 6 / 37 ± 3 / 96 6 / 30± 3 / 84 میلیمتر جیوه( P<0/001 ) و میلیمتر جیوه( P<0/001 ) بود. تفاوت مشاهده شده بین دو گروه معنیدار نگردید. کاهش نبض با تیمولول 7 / 41± ضربان در دقیقه بود. و بتاکسولول به میزان ± 3 / 22 37 7 / ضربان در دقیقه و 3 / 77 گروه معنیدار نگردید. استنتاج: اختلاف مشاهده شده بین دو تیمولول نسبت به بتاکسولول دردرمان مراحل اولیه گلوکوم وهیپرتانسیون چشمی ارجح است ولی هر دو دارو در بیماران قلبی عروقی باید با احتیاط مصرف شوند. واژه های کلیدی : بتاکسولول تیمولول فشار داخل چشمی گلوکوم زاویه باز اولیه هیپرتانسیون چشمی مقدمه بیش از پنج میلیون نفر در دنیا شده است( 1 ). گلوکوم بعد از آب مروارید و تراخم سومین علت کوری در جهان 1-2 درصد جمعیت سفیدپوست بالای 40 سال مبتلا به گلوکوم هستند امروزه بیماری باعث کوری * متخصص چشم پزشکی عضو هیا ت علمی (استادیار) دانشگاه علوم پزشکی همدان تاریخ دریافت : 85/3/23 تاریخ ارجاع جهت اصلاحات : 85/6/20 + مولف مسي ول : همدان- خیابان میرزاده عشقی- بیمارستان امام خمینی تاریخ تصویب: 86/1/27 17
مقایسه تاثیر تیمولول و بتاکسولول بر کاهش فشار داخل چشمی است. افزایش فشار داخل چشمی نقش عمدهای در آتروفی اوپتیک گلوکومی ایفاء میکند( 1 ) داروها پاي ین آورنده فشار داخل چشمی مثل تیمولول و بتاکسولول اپی نفرین دورزولامید ولاتانوپروست و داروهای دیگر نقش مهمی در درمان بیماری ایفا میکنند( 2 ). بتابلوکرها جزء شایعترین داروهای ضدگلوکومی هستند که تیمولول یکی از مهمترین داروهاست. تیمولول عوارض ناخواسته عمومی و موضعی دارد. موضعی دارو شامل: بیحسی قرنیه عوارض سوزش و خشکی چشم و گاها تاری دید است. از نظر عمومی نیز دارو عوارضی مثل برونکواسپاسم دارد که در بیماران انسدادی ریه و آسماتیکها خطر آفرین است (2 3). جهت رفع عوارض بتابلوکرهای اختصاصی (بتایک بلوکر) مثل بتاکسولول ساخته شد که عوارض عمومی کمتری دارد و در بیماران انسدادی ریوی بهتر تحمل میگردد( 2 3 ). هدف مطالعه حاضر مقایسه اثرات مفید و عوارض دو دارو می باشد. مواد و روش ها روش مطالعه حاضر کارآزماي ی بالینی تصادفی شده دوسوکور به صورت متقاطع میباشد 29 چشم از 20 بیمار وارد مطالعه شدهاند. معیارهای ورود به مطالعه شامل باز بودن زاویه زاویه اطاق قدامی و وجود علاي م گلوکوم زاویه باز اولیه که شامل -1 بالا بودن فشار چشم (21-30 میلی متر جیوه) بدون درمان 2- کاپ گلوکومی (نسبت C/D بین 0/4 الی 0/7- اسیمتری کاپ بیش از NOTCHING -0/2 لبه کاپ بزرگ شدن عمومی کاپ خونریزی لبه دیسک و ازبین رفتن لایه فیبرهای عصبی) 3- نقص میدان بینایی شامل خالی شدن اطراف لکه کور اسکوتوم بژروم اسکوتوم قوسی شکل اسکوتوم سیدل ودپرسیون محیطی میدان بینایی بود. بیمارانی که علیرغم بالا بودن فشار چشمی 21-30 میلی متر جیوه دیفکت میدان بینایی و کاپ گلوکومی نداشتند نیز وارد مطالعه شدند( هیپرتانسیون چشمی) معیارهای خروج از مطالعه شامل وجود علل ثانویه افزایش فشار چشم نسبت کاپ به دیسک بیشتر از 0/7 و نقص پیشرفته میدان بیناي ی Central ) یا (Complete Double Arcuate Scotoma) (OR Temporal Island of Vision فشار چشم بالای 30 میلیمتر جیوه در هر مرحلهای از بیماری وجود هر بیماری چشمی به غیر از گلوکوم دید کمتر از 20 50 با اصلاح برادیکاری آسم و بیماریهای انسدادی ریه و مصرف هر داروی عمومی که بر فشار داخل چشمی اثر میگذارد مثل بتابلوکر کورتیکواستروي یدها مهارکننده آنهیدرازکربونیک نیتراتها و اگونیستهای α 2 بیماران واجد شرایط انتخاب شده و پس از توجیه کامل آنها و گرفتن رضایت کتبی وارد مطالعه شدند. بیمارانی که قبلا داروی ضدگلوکومی میگرفتند به مدت سه هفته داروهای قبلی شان قطع گردید تا اثرات آنها پاک گردد. طی دوره هر هفته یکبار بیماران مورد اندازهگیری فشارچشم باتونومتری گلدمن اندازهگیری فشارخون و نبض بعد از 10 دقیقه استراحت در وضعیت نشسته با دستگاه اتوماتیک OMRON قرار گرفتند. اطلاعات گرفته شده و معات انجام شده قبل از ورود به مطالعه شامل سن جنس سابقه فشارخون دارو گلدمن بهترین دید اصلاح گونیوسکوپی سابقه خانوادگی گلوکوم و مصرف رفراکشن شده تونومتری فوندوسکوپی و تعیین نسبت کاپ به دیسک معه میدان بیناي ی با پریمتری هامفری 750 و برنامه 24-2 و تعیین ترشح پایه اشک بعد از ریختن قطره تتراکاي ین (تست شیرمر) بعد بیماران به طور تصادفی به دو گروه تخصیص یافتند یک گروه قطره تیمولول و گروه دیگر قطره بتاکسولول دریافت نمود بیمار و پزشک مربوطه از نوع دارو بیخبر بودند قطره 18
پژوهشی تجویز شده بدون اتیکت و برچسب بوده و پرستار همکار طرح با ریختن قطره تیمولول یا بتاکسولول در قطره چکانهای بینام آنها را تهیه کرده بود هر دو قطره ساخت کارخانه سینا دارو بود. به بیمار گفته شد هر 12 ساعت 2 قطره از دارو را صبحها حدود ساعت 6-7 و 12 ساعت بعد در چشمها بریزند. بیماران در پایان هر هفته به مدت 4 هفته مورد معه از نظر فشارچشمی فشارخون شریانی نبض در حال استراحت و ترشح پایه اشک قرار گرفتند. شکایات احتمالی بیماران شامل احساس مزه تلخ سوزش چشم تاری دید ترس از نور اشک ریزش خارش چشم احساس جسم خارجی سردرد چشم درد نیز پرسیده و در پرسشنامههای مربوطه درج گردید. سپس بیمار وارد مرحله پاکسازی دوم شده و به مدت سه هفته داروی تجویز شده قطع و داروی دوم به او داده شده و عینا اقدامات فوق تکرار گردید و نتایج ثبت شد فشار داخل چشمی فشارخون و نبض در پیگیریهای هفتگی در زمان حداکثر دارو حدود دو ساعت بعد از چکاندن وعده صبح و حداقل اثر دارو حدود 5 ساعت بعد از ریختن قطره اندازهگیری شد( 3 ) در هیچکدام از بیماران عوارض جانبی شدید نبوده که موجب قطع آن شود. ثبت فشارخون با روش میانگین شریانی( MAP ) با فرمول یک سوم فشارخون سیستولی + دو سوم فشارخون دیاستولی محاسبه و ثبت گردید. برای تفسیر نتایج یافتههای فشار داخل چشمی میانگین فشار خون شریانی نبض و اشک پایه از آزمون آماری تست Wilcoxon signed rank test و برای مقایسه شکایات بیماران از McNemar Test استفاده شد تجزیه و تحلیل آماری با استفاده از برنامه رایانهای SPSS ویرایش 13 انجام شد سطح معنیداری در کلیه آزمونها 5 درصد در نظر گرفته شد. یافته ها 29 چشم از 20 بیمار وارد مطالعه شدند. 20 11/ 58 ± سال 35) بیمار شامل 12 مرد و 8 زن با سن 5 تا 80 سال) بودند. میانگین فشارخون شریانی و نبض اولیه بیماران به ترتیب 0/ 141 / 2 ± (میلی متر جیوه) 73 81 / 1± (ضربان در دقیقه) بود. 17 چشم (58/6 0/ و 42 درصد) درصد) گلوکوم زاویه باز اولیه و هیپرتانسیون چشمی داشتند. 12 در چشم 41/6) مطالعه گلوکوم زاویه باز اولیه به بیمارانی گفته میشد که فشار چشم بالا تر از 21 میلیمتر جیوه همراه با دیفکت میدان بینایی گلوکومی و کاپ گلوکومی داشتند بیمارانیکه فقط فشار چشم بالاتر از 21 میلیمتر جیوه بدون دیفکت میدان و کاپ گلوکومی بودند هیپرتاسیون چشمی نامگذاری شده بودند. 28 / 45 ± 1/ میانگین فشار داخل چشمی اولیه 64 میلیمتر جیوه بود. کاهش فشار داخل چشمی بعد از درمان با تیمولول به طور چشمگیری به نفع تیمولول بوده و اختلاف دو گروه نیز از نظر آماری معنیدار بود (0/001>P) (تصویر شماره 1). اما اختلاف دو گروه بتاکسولول و تیمولول در مورد کاهش فشارخون شریانی و نبض و اشک پایه از نظر آماری ناچیز و معنیدار نبود (جدل شماره 1). از شکایات بیماران سوزش چشم خارش اشک ریزش و احساس مزه تلخ در درمان با بتاکسولول به طور واضح و معنیداری بیش از تیمولول بود بقیه شکایتها شامل احساس جسم خارجی سردرد تاری دید و ترس از نور در گروه بتاکسولول و تیمولول از نظر آماری تفاوت معنیداری نداشت. شایعترین شکایت بیماران در هر دو گروه تیمولول و بتاکسولول سوزش چشم بود که در گروه بتاکسولول شیوع بیشتری داشت (62/1 درصد). 19
مقایسه تاثیر تیمولول و بتاکسولول بر کاهش فشار داخل چشمی تصویر شماره : 1 مقایسه تغییرات فشار داخل چشمی بیماران قبل و بعد از درمان با تیمولول و بتاکسولول جدول شماره : 1 بتاکسولول و تیمولول شکایات اشک ریزش خارش احساس جسم خارجی سردرد چشم درد مزه تلخ سوزش چشم تاری دید ترس از نور + آزمون مورد استفاده بحث مقایسه شکایات بیماران طی دوره درمان با بتاکسولول تعداد (درصد) تیمولول تعداد (درصد) + P.Value P= 0 / 045 P= 0 / 000 P= 0 / 5 ( 20/7 ) 6 ( 3/4 ) 1 ( % 0) 0 ( 3/4 ) 1 ( 44/8 ) 13 ( 51/7 ) 15 ( 6/9 ) 2 ( 3/4 ) 1 P=1 ------ P= 0 / 021 P= 0 / 002 P= 0 / 22 P= 0 / 12 0 ( 3/4) 1 ( 17 /2 ) 5 ( 6/9) 2 ( 6/9 ) 2 0 ( 31 ) 9 ( 62/1 ) 18 ( 20/7 ) 6 ( 20/7 ) 6 Mcnemar Test تیمولول و بتاکسولول داروهای شناخته شده کمکننده فشارچشم هستند مقایسه اثرمطلوب داروها و عوارض ناخواسته آنها در مطالعات مختلف مورد بحث است. گروهی ازمحققین مثل Feghali-Kaufman (5) و (6) Fama-Santamaria در مطالعات خود به نتیجه رسیدهاند که تفاوت واضحی بین اثرکاهندگی فشارچشم تیمولول وبتاکسولول مشهود نیست و گروهی دیگر از محققین مثل (7) Collignon-Brach و (8) Strahlman-Tipping در مطالعات خود به نتیجه رسیدهاند که تیمولول به بتاکسولول ارجحیت دارد. در مطالعه اثرات کمکنندگی فشار چشم توسط تیمولول بیشتر از بتاکسولول بوده که با نتایج Collignon -Brach و Strahlman - Tipping همخوانی بیشتری دارد. در مطالعات Feghali و Fama مصرف داروهای سیستمیک دیگر به جز بتابلوکرها که میتوانند روی فشارچشم تا ثیر داشته باشند در نظر گرفته نشده بود که مسي له میتواند در نتایج به دست آمده اثر مخدوش کنندگی بگذارد. در مطالعه مصرف گونه داروها به عنوان معیار خروج از مطالعه در نظر گرفته شد در 20
و 3 پژوهشی مطالعه (5) Feghali بیماران مورد مطالعه از نژاد سفید و سیاه بودند در حالیکه در مطالعه فقط سفید پوست بودند. فشار چشم به طور طبیعی در شبانه روز نوساناتی داردو از طرف دیگر اثر داروهای کم کننده فشارچشم نیز به صورت منحنی بوده که حداکثر اثر (2 ساعت بعد از تجویز دارو) و حداقل آن 5 ساعت بعد از تجویز آن دیده میشود. در بعضی مطالعات به نکات فوق توجه کافی نشده و زمان و دفعات اندازهگیری فشارچشم به طور واضح مشخص نشده بود ولی در مطالعه به مساي ل توجه شد. در مطالعه کاهش میانگین فشارخون کاهش نبض وکاهش اشک بعد از درمان با تیمولول یا بتاکسولول نسبت به اندازه اولیه به لحاظ آماری معنیدار بود که با مطالعه (8) Strahlman همخوانی دارد ولی با مطالعه (6) Fama مغایرت دارد در مطالعه حاضر اختلاف تیمولول و بتاکسولول از نظر کاهش فشارخون ونبض و اشک به لحاظ آماری معنی دار نبود که با نتایج به دست آمده از مطالعات قبلی مطابقت دارد( 6-8 ). نتایج غیرمشابه فشارخون در توجیه نبض و اشک در مطالعات مختلف عواملی نظیر نژادهای متفاوت در جمعیتهای مورد مطالعه (در مطالعه ما همگی بیماران سفید پوست بودند) تفاوت در افراد معه کننده (در مطالعه ما در یک مرکز و توسط یک نفر معه شدهاند) یکسان سازی دو گروه درمانی (مطالعه ما بصورت متقاطع انجام شد) موثر بوده است. (5) FEGHALI در کاهش فشارخون با مطالعه مشابه مطالعه بتاکسول اندکی بیش تر از تیمولول بود علت مسي له میتواند به اثر بتا- 2 بلوکری تیمولول مربوط باشد که باعث افزایش مقاومت عروق محیطی میگردد و اثر آن بر کاهش فشارخون کمتر میشود( 4 ). البته تغییرات فشارخون و نبض بهتر است در مطالعات طولانی مدت بررسی گردد. در مطالعه شایعترین شکایتی که با تیمولول یا بتاکسولول توسط بیمار گزارش شد سوزش چشم بود که با مطالعات قبلی مطابقت دارد( 6-8 ). عارضه در هیچیک از بیماران در حدی نبود که باعث قطع دارو شود. در مطالعه مشابه مطالعه (6) Fama علامت سوزش به طور معنیداری با بتاکسولول بیش از تیمولول گزارش شد. خارش اشک ریزش و احساس مزه تلخ نیز در درمان با بتاکسولول نسبت به تیمولول بیشتر بود که با نتایج اکثریت مطالعات قبلی مطابقت دارد. در مورد توقف پیشرفت دیفکت بینایی در بیماران گلوکومی که تحت درمان تیمولول یا بتاکسولول قرار گرفتهاند در سالهای اخیر مطالعاتی شده است که به نتایج متضادی رسیدهاند. بعضی از مطالعات بتاکسولول را در ممانعت از پیشرفت دفکت بینایی موثرتراز تیمولول دانستهاند( 10 ) ولی برخی دیگر اثر دو داروی فوق را از لحاظ یکسان دانستهاند( 11 تا 14 ) در مورد اثر تیمولول و بتاکسولول روی فشار چشم بعضی مطالعات جدید به نتایجی شبیه مطالعه رسیده و تیمولول را موثرتر از بتاکسولول دانستهاند( 15 14 12 ) اگر چه مطالعات دیگری اثر را در دو دارو یکسان و مشابه دانستهاند( 11 10 ). مطالعهای مشابه به مطالعه در دانشگاه شهید بهشتی درسال 1380 روی 14 بیمار انجام شده است دوره پاکسازی و مدت درمان درآن 3 و 2 هفته و در مطالعه 4 هفته بوده است. در مطالعه ربیع رجوی( 9 ) کاهش فشار چشم با تیمولول و بتاکسولول به ترتیب 29 و 23 درصد و در مطالعه 25 و 12/5 درصد بوده است. علت اختلاف در مورد بتاکسولول بر ما روشن نیست از نظر شکایتهای بیماران سوزش چشم در هر دو مطالعه شایعتر و درمان با بتاکسولول به طور معنیداری بیشتر بوده است در مورد برتری تیمولول بر بتاکسولول مطالعه ما و ربیع رجوی به نتایج یکسانی دست یافتهاند. 21
مقایسه تاثیر تیمولول و بتاکسولول بر کاهش فشار داخل چشمی نتیجه گیری و پیشنهادات بر اساس نتایج مطالعه در مراحل اولیه بیماری گلوکوم و هیپرتانسیون چشمی تجویز بر تیمولول بتاکسولول ارجح است اگرچه لازم است هر دوی فهرست منابع داروها در بیماران قلبی با احتیاط مصرف شوند جهت بررسی اثرات مفید چشمی و عوارض ناخواسته و سیستمیک داروها لازم است که اولا مطالعاتی طولانی تر و ثانیا با حجم نمونه بیشتری انجام پذیرد. 1. In: Liesegang TJ, Deutsch TA, Grand MG, eds. Basic and clinical science course: Glaucoma. San Francisco: The Academy; 2004-2005: 10-7. 2. Weitzman M, Caprioli J. Medical therapy of glaucoma. In: Tasman W, Jaeger EA.Duane's clinical ophthalmology. Philadelphia: Lippincott; 2001, Vol. 3, Chap. 56. 1-51. 3. Ritch R, Shields MB, Krupin T, eds. The glaucomas. 2nd ed. St Louis: Mosby; 1996, vol 3, Chap 68:1426-1433. 4. Drance SM. Introductory comments on potential differences between B-blockers in the treatment of open-angle glaucoma. Surv Ophthalmol. 1999; 43(suppl): S173- S175. 5. Feghali JG, Kaufman PL, Radius RL, Mandell AI. A comparison of betaxolol and timolol in open angle glaucoma and ocular hypertension.acta Ophthalmologica 1988; 66: 180-186. 6. Fama F, Santamaria S. Comparison of the; ocular effects of three betablockers:timolol,carteolol,and betaxolol. Ann Ophthalmol. 1996; 28(5): 317-320. 7. Collignon- brach J. Longterm effect of topical beta-blockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and chronic open angle glaucoma. Surv Ophthalmlol. 1994; 38(suppl): S149- S 155. 8. Strahlman E, Tipping R, Vogel R. A double- masked, randomized 1-year study comparing dorzolamide (trusopt), timolol, and betaxolol. Arch Ophthalmol. 1995; 113: 1009-1016. محمد ربیع حسین- رجوی ژاله- رحمتی کامل محسن. مقایسه تĤثیر تیمولول و بتاکسولول ساخت ایران بر فشار داخل چشمی مجله. چشم پزشکی بینا. 1381 سال 7 شماره 236-245 : 3 10. Miki H, Miki K. The effect on the intraocular pressure and visual field resulting from a switch in the treatment from timolol to betaxolol J ocul pharmacol ther. 2004; 20(6): 509-17. 11. Rainer G, Dorner GT, Garhofer G, Vass C, Pfleger T, Schemetterer L. Changing anti glaucoma therapy from timolol to betaxolol: effect on ocular blood flow. Ophthalmologica. 2003; 217(4): 288-93..٩ 22
پژوهشی 12. Araie M, Azuma I, Kitazaway. Influence of topical betaxolol and timolol on visual field in Japanese open-angle glaucoma patients. JPN J Ophthalmol. 2003; 47(2): 199-207. 13. Vainio-Jylha E, Vuori ML, Nummelin K. Progression of retinal nerve fiber layer damage in betaxolol-and timolol- treated glucoma patients. Acta Ophthalmol Scand. 2002; 80(5): 495-500. 14. Nordmann JP, Mertz B, Yannolis NC, Schwenninger C, Kapik B, Shams N. Unoprostone monothetapy study group- 2001; 85(8): 962-8. EU. A double-masked- randomised comparison of the efficacy and safety of unoprostone with timolol and betaxolol in patients with primary open- angle glaucoma including pseudo exfoliation glaucoma or ocular hypertention. AM J Ophthalmol. 2002; 133(1): 1-10. 15. Watson PG, Barnett MF, Parker V, Haybittle J. A 7 year prospective comparative study of three topical beta blockers in the management of primary open angle glaucoma. BR J Ophthalmol. 23